Slash, qui collectionne les guitares, en possède plus d'une centaine. Il a commencé à jouer sur une guitare acoustique mais sa première guitare électrique fut une copie de Gibson Explorer offerte par sa grand-mère. Plus tard, il ajoute une copie Les Paul de marque Memphis, une BC Rich Warlock, une BC Rich Mockingbird, une Fender Stratocaster et une Jackson Firebird à sa collection. Au milieu des années 80, Slash découvre la Gibson Les Paul qui devient très rapidement son instrument de prédilection. Il a d'ailleurs largement contribué au renouveau de ce modèle dans les années 90. Concerne les micros, presque toutes ses guitares sont équipées de Seymour Duncan Alnico 2 Pro.
En studio, la guitare que Slash utilise presque exclusivement est une réplique de Les Paul Flame 59 fabriquée par Chris Derrig, un luthier de Los Angeles. C'est notamment avec cette guitare, surnommée Les Paul Sweet Child O' Mine, que Slash a enregistré la totalité des morceaux de Appetite For Destruction. Il lui arrive également d'utiliser une Gibson Flying V 59 (solos de "Knockin' On Heaven's Door" et "Live And Let Die"), une Explorer 58 ("Locomotive"), une Stratocaster 65 (solos de "Yesterdays", "So Fine", "Back And Forth Again" et "What Do You Want To Be"). Enfin, pour certaines parties, Slash se sert parfois d'un banjo ("Breakdown"), d'un dobro ("You Ain't The First") ou d'une mandoline ("Back And Forth Again").
Les Paul Slash Signature Sur scène, il utilise principalement une Les Paul Black Beauty 69, deux Les Paul Gold Top 56 et 60, une Les Paul Standard 58 et une BC Rich Mockingbird largement customisée ("You Could Be Mine", "The Alien", "Sucker Train Blues"). Par ailleurs, pour certains morceaux, Slash joue avec une guitare à deux manches. Dans ce cas, il se sert d'une Gibson SG ("Patience", "Knockin' On Heaven's Door") et d'une Guild Crossroads avec un manche électro-acoustique en haut et un électrique en bas ("Neither Can I", "Back And Forth Again", "Back To The Moment"). Enfin, pour les parties de slide, Slash utilise une Travis Bean ("Bad Obssession").
Il a longtemps été question d'une Les Paul Slash Signature. En 1989 déjà, Slash a prêté l'une de ses guitare de scène aux techniciens de Gibson pour qu'ils fabriquent un modèle portant sa signature. Quelques mois plus tard, Gibson lui a fourni quatre instruments. Aucun d'entre eux ne lui ayant donné satisfaction le projet ne se concrétise pas. C'est finalement en 1997 que la Les Paul Slash Signature voit le jour. Elle est fabriquée à une centaine d'exemplaires seulement. Au même moment, Epiphone commercialise également sa version de ce modèle, produit à plus grande échelle pendant quelques années.
Début 2003, une nouvelle Les Paul Slash Signature est commercialisée par Gibson. De couleur Dark Tobacco Sunburst, elle est équipée de série de deux micros Seymour Duncan Alnico 2 Pro et du système Fishman Powerbridge qui permet d'obtenir un son proche de celui d'une guitare electro-acoustique. Le profil du manche n'est ni un 50' (rond), ni un 60' (fin) mais un Slash Custom.
